1 背景 一些特定的营养物质,不仅提供能量和营养底物、维持机体氮平衡和组织器官结构与功能,还具有调控应激状态下的机体代谢过程、炎性介质的产生和释放过程,以及刺激免疫细胞、增强免疫应答能力、维持肠道屏障功能和抗氧化及直接抗肿瘤作用,从而改善患者的临床结局。这些营养物质即免疫营养素,主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、维生素、微量元素、益生菌和益生元等。1992年Daly JM等【1】对上消化道肿瘤患者术后应用含精氨酸、ω-3 脂肪酸及核苷酸的免疫营养配方,发现应用免疫营养治疗的患者,其损伤及炎性并发症发生更少,淋巴细胞有丝分裂恢复更快。在此之后关于肿瘤患 者应用免疫营养治疗的研究不断涌现,涉及肿瘤患者的手术、放化疗及造血干细胞移植、恶液质治疗等多个方面,即形成了肿瘤营养学的一个重要分支——肿瘤免疫营养(cancer immunonutrition),并展现出了广阔的应用前景。 营养不良、代谢异常、免疫失衡及炎性反应贯穿肿瘤发生、发展的整个病程。手术、麻醉等创伤可导致肿瘤患者多种激素和细胞因子分泌失调,引起炎性反应综合征等炎性反应,以及各种免疫细胞功能失调;放疗会影响肿瘤局部和肿瘤周围正常组织的功能,如头颈部肿瘤放疗会影响进食并造成黏膜炎等不良反应,盆腔放疗会引起肠道黏膜免疫屏障破坏、菌群失调等并发症,进而导致营养不良、黏膜免疫力下降、肠道菌群紊乱及局部炎性反应;化疗在杀伤肿瘤细胞的同时对机体的正常细胞也有损伤,影响患者的食欲及食物摄入,导致营养不良、免疫细胞比例失调等。免疫营养可以针对营养不良、代谢异常、免疫失衡及炎性反应等几个方面,改善肿瘤患者的营养、代谢和免疫状态,抑制炎性反应,切断上述因素互相促进的恶性循环。 2 证据及推荐意见 2.1 肿瘤患者手术治疗与免疫营养治疗 2.1.1 消化道肿瘤手术患者的免疫营养治疗 消化道肿瘤患者易发生营养不良,手术无疑会加重其营养不良,影响其预后。免疫营养治疗在胃肠道肿瘤限期手术的患者中研究最多,各种指南对于此类患者的推荐及建议也最丰富。多篇系统回顾及荟萃分析以随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)为依据对数据进行整合、分析,为胃肠道肿瘤患者围术期推荐应用免疫营养提供了高水平的证据支持。但是,目前免疫营养对患者生存时间、生活质量等影响的研究仍多局限于术后短期阶段,其对患者长期生存的影响尚缺乏数据支持。 免疫营养的有效性:2010年一项纳入21项研究,共 1918例患者的系统评价表明免疫营养能显著减少择期手术患者感染和伤口并发症的发生率,并且缩短住院时间,但免疫营养组与标准营养组术后死亡率都是1%,差异无统计学意义【2】。另一项荟萃分析和系统评价得出了相似的结果【3】。 免疫营养的术前应用:2017 年Scarpa M 等【4】发表了一项关于术前应用免疫营养治疗对食管癌患者免疫监视功能影响的研究,对比两组手术获取的正常食管黏膜样本,发现与无特殊营养补充组相比,免疫营养治疗组白细胞分化抗原-80(cluster of differentiation 80,CD 80)及CD86(抗原提呈细胞活化标志物)、髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88 ,MyD88,固有免疫标志物)及 CD69(细胞毒性淋巴细胞浸润和活化标志物)的信使 RNA(messenger RNA,mRNA)水平显著升高,CD8+T细胞及CD107+自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)显著增多;Peker KD等【5】通过研究术前应用免疫营养对胃癌组织肿瘤浸润T淋巴细胞和血管生成指标的影响,发现尽管与标准营养组相比,免疫营养组 CD4+/CD8+T细胞比例下降(p<0.01),提示免疫营养治疗能够调节Th1细胞与Th2细胞(辅助性T细胞,helper T cell )的平衡,进而延长生存期,但同时CD105表达升高(p=0.01),可能与肿瘤转移和短生存期相关,该研究指出需更大样本量的研究明确患者长期生存情况。2019年 Russell K等【6】研究了术前应用免疫营养对绝大多数营养状态良好的行肝脏切除的肝癌患者炎性反应指标等的影响,发现免疫营养组患者(17例)二十碳五烯酸 与二十二碳六烯酸的比值和与花生四烯酸的比值在术后1、3、5、7d均高于标准营养组(15例;p<0.05);术后7d免疫营养组患者血浆IL-6水平明显高于标准营养组(p=0.017);功能性指标、免疫反应(白细胞及总淋巴细胞计数)以及炎性反应指标[C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-8、IL-10]在两组间无明显差异;免疫营养组10例发生感染并发症,标准营养组4例发生感染并发症(p=0.087);免疫营养与对照组的中位住院时间分别是 9d 和 8d,故免疫营养在营养状态良好的肝脏切除后的肝癌患者中未见明显获益。 免疫营养的术后应用:2017年Luo Z等【7】报道了术后应用免疫营养治疗对胃肠肿瘤术后并发症、炎性反应及免疫指标影响的研究结果,相较于肠外营养组,免疫营养组患者在术后30d,有更短的住院日和更高的体质指数(p<0.05),但两组间总住院费用和短期术后并发症差异无统计学意义,免疫营养组患者外周血CD4+T细胞、NK、NK/T细胞及CD4+/CD8+T细胞比例显著上升,IL-2、干扰素-y分泌增多,TNF-α、IL-10分泌减少,细胞活化标志物CD27和CD28表达更高,无并发症生存期更长(p=0.04)。2018 年最新的一项荟萃分析纳入了7 项RCT共583 例胃肠道肿瘤患者,发现术后免疫营养应用多于7d组患者的淋巴细胞总数、 CD4+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比例增加,前白蛋白水平增加,然而上述指标在术后免疫营养应用时间<7d 的患者中升高并不明显,应用免疫营养的患者全身炎性反应综合征以及术后并发症显著减少,提示长期免疫营养能改善细胞免疫、调节炎性反应、减少术后并发症【8】 。2019年 Li K等【9】进行了术后免疫营养治疗对胃切除的胃癌患者免疫功能、炎性反应和营养状态影响的研究,发现免疫营养组患者 CD4+TB细胞、CD3+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比值、IgG、IgM和 IgA水平显著高于对照组,同时白细胞、CRP和 TNF-α的水平显著低于对照组,但营养指标没有变化,表明术后免疫营养能提高患者的免疫功能,改善炎性反应。值得注意的是,2018年 Scislo L等【10】发表的一项纳入了 98 例胃癌患者的随机临床试验报道了胃癌患者术后肠内免疫营养对术后并发症和生存率的影响,结果表明,与标准肠内营养相比,术后予肠内免疫营养可减少呼吸系统并发症和术后病死率,但免疫营养组的6个月和1年生存率并没有提高。 免疫营养的最佳应用时机:2019年 McKay BP等【11】比较了因肝癌接受肝脏手术的患者术前和围术期接受免疫营养治疗的差别,在系统回顾中纳入了11个研究,共725例患者,发现一个队列研究显示在术前和围术期补充支链氨基酸能够减少全部并发症发生率26.9%,而另一个队列研究则显示术前免疫营养治疗能够减少术后腹水发生率25.4%,但不影响全部并发症发生率;4个研究表明免疫营养不能减少术后并发症的发生;术前和围术期给予支链氨基酸对术后病死率没有影响。Kanekiyov S等【12】于2019年发表了对围术期(术前7d术后7d)应用免疫营养对行食管切除术的食管癌患者影响的研究结果,发现术后第1、7和 14天免疫营养组患者的视黄醇结合蛋白水平显著高于对照组(分别为p=0.009、p=0.004、p=0.024);其术后感染并发症明显少于对照组(p=0.048);术后重症监护病房或住院时间在两组间无明显差异;免疫营养组和对照组5年无进展生存率分别为75%和64%(p=0.188),总生存率分别为68%和55%(p=0.187),结果表明围术期应用免疫营养治疗能够改善术后早期营养状况,减少术后感染并发症的发生。许多指南就消化道肿瘤患者营养治疗的持续应用时间及人群提出建议,推荐等级均较高,且近年的指南推荐更加确切,推荐级别较前有所提高:欧洲临床营养和代谢学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)指南认为,胃肠道大手术患者术前和术后应用包括精氨酸补充饮食在内的营养制剂,能明显降低术后感染率并缩短住院时间。2012年ESPEN【13】针对胰十二指肠切除术的患者,推荐在围术期 5~7d 应用口服免疫营养素,以减少术后感染并发症(证据级别:中;推荐级别:弱);针对存在营养不良风险的结肠手术患者,应考虑给予免疫营养治疗。应尽可能缩短术前禁食时间,术后应尽早开始正常进食,并可口服补充免疫营养制剂【14】。含有免疫营养素(精氨酸、谷氨酰胺、ω-3不饱和脂肪酸和核苷酸)的口服营养补充可使患者临床获益:减少术后并发症并缩短住院时间。ESPEN指南认为,虽然当时的研究结论存在一定的异质性,但对于营养不良的患者,免疫营养可能发挥更好的效果,所以指南仍推荐了免疫营养素的应用,但也指出其循证医学证据并不充分(证据级别:低;推荐级别:弱)。 而2016年的 ESPEN指南 的更新版本中【15】,对上消化道肿瘤患者,推荐在传统围术期应用口服/肠内免疫营养制剂(证据级别:高;推荐级别:强),指南认为虽然单一免疫营养素的作用尚不明确,但临床研究表明围术期应用免疫营养制剂能减少术后感染并发症,对于术后存在严重营养不良风险的上消化道肿瘤患者十分必要。2015 年,中华医学会肠外肠内营养学分会(Chinese Society for Parenteral and Enteral Nutrition,CSPEN)指南指出:药理学剂量的鱼油脂肪乳剂,可用于结肠癌术后患【16】。 它能改善临床预后,包括减少血清 IL-6、TNF-α水平,减少术后感染和全身炎性反应综合征发生,并缩短住院时间(A级证据)。 推荐意见:上消化道肿瘤手术患者,无论术前营养状况如何,推荐围术期应用免疫营养治疗(A,1a)。 2.1.2 头颈部肿瘤手术患者的免疫营养治疗 2016年一项前瞻性队列研究,共纳入了195例高危头颈部肿瘤患者,与对照组相比,免疫营养组术后瘘管形成明显减少(p=0.007),住院时间平均缩短2.8d(p=0.02)【17】。2018年一项回顾性分析共纳入411例头颈部鳞状细胞癌患者,术前应用免疫营养制剂 5d,发现与对照组相比,试验组住院时间显著缩短(6d vs 8d;p<0.001),局部感染率显著减少 (7.4% vs 15.3%;p=0.006)【18】。 此外,2019年一项针对接受手术治疗的头颈部肿瘤患者的回顾性研究发现,与对照组相比,术后接受富含精氨酸肠内营养的患者的瘘管发生率较低 (17.91% vs 32.84%;p=0.047),并且平均住院时间较短 [28.25(SD 16.11)vs 35.50(SD 25.73)d;p=0.030]【19】。同年,有研究发现在复发性头颈部鳞状细胞癌的补救性手术中,术前免疫营养可以较好地控制并发症的发生率并缩短住院时间,这意味着免疫营养可能有助于改善这一高危人群的手术结果【20】。2006年ESPEN指南将颈部肿瘤手术患者围术期应用肠内免疫营养治疗作为 A级推荐【21】。另外,Howes N等【22】根据 Cochrane等数据库于2018年发表了一项纳入了19个随机对照试验(包 括 1099 例参与者)的系统评价,评估了与标准喂养相比,免疫营养治疗对接受选择性头颈癌手术的成年患者术后恢复的影响,发现和对照组相比,免疫营养治疗虽然不能影响住院时间、伤口感染率和全因死亡率,但可降低术后瘘管形成的风险,其标准护理和免疫营养组瘘管形成的绝对风险分别为11.3%和5.4%,RR为0.48(95% CI=0.27~0.85)。 推荐意见:头颈部肿瘤手术患者,围术期应用免疫营养治疗能够缩短住院时间,减少瘘管发生率和感染率(A,1a)。 2.1.3 膀胱癌手术患者的免疫营养治疗 2018年Hamilton-Reeves JM等【23】研究了围术期应用免疫营养制剂对根治性膀胱切除术患者免疫和炎性反应指标的影响,29例男性患者中有14例在术前及术后各接受 5d 免疫营养治疗,免疫营养组的TH1-TH2 平衡, 即 TNF-α/IL-13的比值在术中较基线水平升高54.3%,而标准营养组降低4.8%,差异具有统计学意义(p<0.027);术后第2天免疫营养组外周血 IL-6水平与标准营养组相比下降了42.8%(p=0.020);免疫营养组术后第 2天血浆精氨酸仍维持在一定水平,而标准营养组与基线相比则下降26.3%(p=0.0003),提示免疫营养能纠正TH1-TH2 平衡,改善炎性反应,避免手术带来的精氨酸消耗。 推荐意见:膀胱癌手术患者,围术期应用免疫营养能够改善炎性反应状态和免疫反应(B,2b)。 2.2 肿瘤患者放、化疗与免疫营养治疗 2.2.1 肿瘤患者化疗与免疫营养治疗 2016年一项关于谷氨酰胺和转化生长因子β2是否能缓解胃肠道肿瘤患者化疗毒性的,期临床试验表明,补充两种免疫营养物质并不能减少化疗引起的血液学和非血液学毒性【24】。同年一项针对谷氨酰胺对儿童急性淋巴细胞白血病化疗期间营养和免疫状态影响的RCT发现,与标准营养组相比,谷氨酰胺强化组患者身高、体重等指标未发生明显变化,但血浆前白蛋白、视黄醇结合蛋白、白蛋白、肱三头肌皮肤褶厚度等营养指标显著改善,水肿发生率显著减少(20.83% vs 50%),CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+T 细胞以及NK细胞比例显著增高【25】。2017年一项关于谷氨酰胺增强型营养对围化疗期的进展期胃癌患者肠黏膜屏障功能以及免疫功能影响的 RCT中发现,与对照组相比,免疫增强组肠黏膜渗透程度相关指标更低(尿中乳果糖/甘露醇比值,血中D-乳酸水平),肠黏膜损害程度指标更低 [基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2、MMP-9],免疫功能改善(CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+T 细胞水平更高,CD8+T细胞水平更低,抗体LgG、LgM、LgA水平更高 ),恶心呕吐、口腔黏膜炎、腹痛腹泻等化疗毒副作用发生率更低,生活质量有所提高【26】。2017年一项针对口服谷氨酰胺治疗儿童和青少年肿瘤患者长春新碱诱导的神经毒性的RCT中发现,补充谷氨酰胺能改善感觉神经功能,但对运动神经功能无明显改善【27】。2019年8月的一项研究指出,高纯度乳清蛋白有助于改善结直肠癌患者在化疗期间的营养状况,提示乳清蛋白可能是改善营养状况的重要治疗选择,特别是防止化疗期间的严重毒性【28】。 2.2.2 肿瘤患者放疗与免疫营养治疗 2017年一项关于口服谷氨酰胺对放疗(或)化疗的头颈部肿瘤患者黏膜炎和皮炎影响的双盲RCT中发现,与安慰剂组相比,谷氨酰胺组黏膜炎发生率更低,但两组差异无统计学意义(p=0.324);而其黏膜炎的发生率显著减少(p=0.038),严重程度显著降低(p=0.032)【29】。2017年一项关于直肠癌患者术前新辅助放化疗过程中应用肠内谷氨酰胺治疗对其炎性反应和激素反应影响的 RCT研究发现,与安慰剂组相比,谷氨酰胺组患者血浆IL-6水平更低(5.5±3.8ng/L vs 8.1±5.2ng/L;p=0.02),而谷氨酰胺组患者血浆皮质醇水平在接受谷氨酰胺后也显著降低 (386.5±168.4nmol/L vs 312.7±111.7nmol/L ;p=0.03),提示口服谷氨酰胺有一定抗炎作用,进而减少放化疗期间的激素应激反应。另外,2018年一项关于口服益生菌治疗宫颈癌放疗导致的腹泻的RCT发现,益生菌组较安慰剂组患者腹泻率显著降低,2级腹痛发生率显著减少,腹痛时间显著缩短【31】。 对于接受放疗、化疗的患者,各指南推荐如下。2015年,欧洲肿瘤内科学协会(European Society for Medical Oncology,ESMO) 与多国支持癌症护理协会/国际口腔肿瘤学会(Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology,MASCC/ISOO)指南均作出推荐:对于盆腔肿瘤化疗和(或)放疗的患者,建议使用含乳酸杆菌的益生菌预防患者腹泻(证据级别Ⅲ),对于接受放疗或放化疗的口腔癌患者,应用口服锌补充剂来预防口腔炎可能获益(证据级别Ⅲ)【32】。2016 年美国营养与饮食学会(Academy of Nutrition and Dietetics,AND)指南【33】提出:对于肿瘤患者化疗诱导的周围神经炎,可考虑应用免疫营养素,如维生素E、钙、镁、乙酰左旋肉碱、谷氨酰胺、谷胱甘肽等。但它们的效果并不确切(推荐等级:弱;条件性的)。2016年ESPEN指南【15】:肿瘤内科治疗,包括细胞毒治疗和靶向治疗,目前并没有充分的证据支持谷 氨酰胺的应用(推荐强度:无,证据等级:低)。对于预防放疗诱导的肠炎(或)腹泻、胃炎、食管炎或皮肤毒性,不推荐应用谷氨酰胺(推荐强度:无,证据等级:低)。各指南对免疫营养在肿瘤放化疗中应用的推荐级别仍较低,但近年来相关研究不断增多,研究的主要营养素为谷氨酰胺,且其中许多结果显示谷氨酰胺改善免疫功能和抗炎的作用,这可能会影响各大指南的推荐级别。 推荐意见:化疗患者,补充谷氨酰胺能够改善儿童急性淋巴细胞白血病患者的营养指标(B,2b),改善进展期胃癌患者的肠黏膜屏障功能以及免疫功能(B,2b),改善长春新碱诱导的神经毒性,改善感觉神经功能(B,2b)。 推荐意见:放疗患者,口服谷氨酰胺能够降低放疗(或)化疗的头颈部肿瘤患者的黏膜炎发生率, 降低其严重程度(B,2b),对直肠癌术前放化疗患者有一定抗炎和减少激素应激反应的作用(B,2b),益生菌能够降低宫颈癌放疗导致的腹泻和腹痛发生率,减少腹痛时间(B,2b)。 2.3 肿瘤患者造血干细胞移植与免疫营养治疗 造血干细胞移植患者应用免疫营养治疗的临床试验较少,证据尚存不足。Lyama S等【34】回顾性研究了在预处理前7d到造血干细胞移植后28d给予患者含有谷氨酰胺、纤维素和低聚糖的口服免疫营养制剂对并发症及短期生存等的影响,发现试验组患者的严重腹泻、黏膜炎持续时间明显缩短(0.86d vs 3.27d;3.86d vs 6.00d),体重丢失的天数也明显减少,100d的生存率显著提高(100% vs 77.3%;p=0.0091)。2017年一项纳入了100个RCT,共681例造血干细胞移植患者的荟萃分析发现,免疫营养治疗将移植物抗宿主病发生率降低了19%(RR=0.810,95%CI=0.695~0.945 ,p=0.007),然而试验组患者感染发生率并无显著降低【35】。 对于造血干细胞移植的患者,肠外应用谷氨酰胺相比肠内应用更能改善负氮平衡、缩短住院时间、降低严重的黏膜炎和血液感染的发病率, 故ASPEN指南对此推荐肠外应用药理剂量的谷氨酰胺(C级证据)【9】。ESPEN指南认为造血干细胞移植的患者可能从谷氨酰胺强化的肠外营养中获益 (B级证据)【36】。2016年ESMO指南对接受造血干细胞移植的肿瘤患者,无论是否进行全身照射,应用静脉注射谷氨酰胺以预防接受大剂量化疗患者的口腔黏膜炎(证据级别Ⅱ)。这方面,最新呈现的研究是2019 年韩国发表的一项纳入了91例患者的回顾性分析评估了含谷氨酰胺的肠外营养对造血干细胞移植患者临床结局的影响,结果表明,谷氨酰胺组与非谷氨酰胺组相比,临床感染率和100d死亡率的优势比分别为0.37(95%CI=0.14~0.96,p=0.042)和 0.08(95%CI=0.01~0.98,p=0.048)【37】。 推荐意见:造血干细胞移植患者,免疫营养可能降低患者的移植物抗宿主病发生率(B,2b)。 2.4 肿瘤患者的恶液质与免疫营养治疗 2017年一项针对进展期胃肠道肿瘤恶液质患者骨骼肌减少的回顾性研究发,腰大肌指数变化率(psoas major index,△PMI,肌肉减少症指标)降低组与升高组比较,其 ω-6/ω-3比值与花生四烯酸/二十碳五烯酸(AA/EPA)比值均显著升高, 血清 EPA水平和 △PMI呈正相关(CC=0.443,p=0.039),血清 CRP,AA/EPA比值及ω-6/ω-3比值和△PMI负相关(CC=-0.566,p=0.006;CC=-0.501,p=0.018;CC=-0.476,p=0.25),因此血清AA/EPA比值及ω-6/ω-3比值升高,分别为5.73和3.96,可能作为肌肉减少症的诊断指标,并与预后不良相关【38】。同年另一项回顾性研究针对存在恶液质的胃肠道肿瘤患者,观察化疗同时加用富含ω-3 系多不饱和脂肪酸(含EPA)的营养治疗后,患者炎性反应指标及体组织等的变化情况,发现对照组血浆CRP水平显著升高,而骨骼肌量和瘦体组织没有明显变化,相反ω-3 系多不饱和脂肪酸组血浆 CRP水平未见变化,而骨骼肌量和瘦体重随着时间显著增加,并且血清高CRP水平与化疗耐受性减弱相关,富含ω-3系多不饱和脂肪酸的营养补充能提高化疗耐受性,改善恶液质状态,改善预后【39】。 指南对肿瘤患者恶液质状态的免疫营养治疗 推荐强度和级别都非常低,不论是早年和近期的证据都很少,不足以支撑临床推荐。2016年EPCRC 更新临床指南时进一步强调,虽然在某些研究中发现了它们的某些益处,例如β-羟基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methybutyrate,HMB)、精氨酸和谷氨酰胺联合应用4周后能增加肺癌患者瘦体组织等。 但仍没有足够的证据推荐在恶液质肿瘤患者中应用这些营养素【40】。2016年ESPEN指南指出,对于接受化疗且存在体重丢失和营养不良风险的进展期肿瘤患者,建议应用含长链ω-3 脂肪酸或鱼油的营养添加剂,以稳定或改善食欲、食物摄入、瘦体组织和体重 (推荐强度:弱,证据强度:低)【15】。此外,对接受抗肿瘤治疗的全身炎性反应和恶液质的晚期肿瘤患者,支链或其他氨基酸或其代谢产物,包括HMB、精氨酸和谷氨酰胺能否被推荐应用于改善体重下降,目前尚无充分的临床证据 (推荐强度:无,证据水平:低)。 恶液质状态常伴系统性炎性反应,对此,2015年日本肠外肠内营养学会指南指出,可推荐尝试应用所谓特殊药物疗法(特殊药物疗法),其包括不饱和脂肪酸 (EPA等)在内的免疫营养素,可通过下调 NF-kB(核因子激活的B细胞的k-轻链增强,nuclear factor-kβ)活性、抑制炎性反应性细胞因子等机制以拮抗系统性炎性反应,从而让患者获益【41】。 推荐意见:对于存在恶液质的肿瘤患者,可以应用富含 ω-3 系多不饱和脂肪酸的营养制剂(C,4)。 2.5 败血症与免疫营养治疗 败血症患者常存在血流动力学不稳定的情况,L-精氨酸被认为会在体内代谢产生一氧化氮,加重败血症患者的血管扩,导致败血症血流动力学更加不稳定。对于败血症、血流动力学障碍的患者不推荐应用含有精氨酸的肿瘤免疫营养。在此方面各指南的推荐意见不一致,如 ESPEN指南【42】、重症监护医学协会(Society of Critical Care Medicine,SCCM)和 ASPEN指南【43】支持轻到中度败血症患者应用精氨酸,不推荐重度败血症患者应用,而加拿大临床实践指南(Canadian clinical practice guidelines,CCPG) 则认为精氨酸不能应用于败血症患者【44】。 推荐意见:对于存在败血症、血流动力学障碍的患者,不推荐应用精氨酸(A,1a)
新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎,COVID-19)为新发急性呼吸道传染病。临床主要表现是发热、干咳、乏力,少数患者伴有鼻塞、 流涕、咽痛、 结膜炎、肌痛和腹泻等症状。多数患者预后良好,少数患者病情危重。随着疫情的蔓延,对全球公众健康构成严重威胁。 根据当前新冠肺炎防控需要,为适龄人群开展新型冠状病毒疫苗接种。 【疫苗品种】 新型冠状病毒疫苗 【作用】 接种本品可刺激机体产生抗新型冠状病毒的免疫力,用于预防新型冠状病毒引起的疾病 【不良反应】 接种疫苗后发生局部不良反应以接种部位疼痛为主,还包括局部瘙痒、肿胀、 硬结和红晕等,全身不良反应以疲劳乏力为主,还包括发热、肌肉痛、头痛、咳嗽、腹泻、 恶心、厌食和过敏等。 【接种禁忌】 (1)对疫苗的活性成分、任何一种非活性成分、生产工艺中使用的物质(如磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝等)过敏者,或以前接种同类疫苗时出现过敏者; (2)既往发生过疫苗严重过敏反应者(如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等); (3)患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者(如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等); (4)严重慢性病患者;(5)妊娠期妇女。 【建议推迟接种】 (1)正在发热者;(2)患急性疾病者;(3)处于慢性疾病的急性发作期者。 【注意事项】 接种后留观 30 分钟;如接种后出现不适应及时就医,并报告接种单位。与其他疫苗一样,接种本疫苗可能无法对所有受种者产生 100%的保护效果。以上内容可详见疫苗说明书。
Taking Back Our Voices — #HumanityIsOurLane Article Icouldn’t get out of bed after reading the headline about the murder of George Floyd by a Minneapolis police officer. I lay there in silent horror, staring at the ceiling, utterly numb. I couldn’t unleash the scream of pain inside. It took me 2 days to get past the deadened feeling. Then the tears finally came, and they didn’t stop for days. It took me that long as a psychiatry resident. It took me that long as someone who deals with and holds others’ emotions on a daily basis. As a black, gay man in America, I thought I’d be used to these acts by now. Hearing about black Americans being murdered by law enforcement should no longer faze me, right? I shouldn’t be so affected by the violence experienced by LGBTQ+ people, right? After all, these things happen every week. But I’m still not used to them. They take a piece of me every time. As the tears ebbed, my mind turned to questions that come up every time another violent act of hatred occurs. How has the ongoing racism in America affected the patients I care for?1,2 What sort of trauma do they face every day, without respite? Even if I stabilize someone psychiatrically on an inpatient unit, am I not sending them back into a world still filled with racist, anti-LGBTQ+, xenophobic, misogynistic sentiments and actions? This time, one line of questions seemed more pressing than ever before: What is my role, as a physician, in advocating for a better world outside the hospital? And what can I actually do? Sadly, one of my first thoughts was that engaging in social or political advocacy would get me in trouble. When I was in my first year of residency training, an attending physician told me he had been put on certain “lists” after attending antifascism rallies; I was afraid to ask for more details. And who can forget that in 2018, when physicians spoke out about the need for gun control and reducing deaths from gun violence, the National Rifle Association tweeted, “Someone should tell self-important anti-gun doctors to stay in their lane”? Directives to “stay in your lane” have in fact echoed throughout history whenever physicians have attempted to speak out on issues deemed too “political.”3 As a budding physician without a platform, I certainly had such concerns on my mind. But there was also something more insidious at play: I realized that medicine itself, with its inherent bigotry, had conditioned me to silence. I had lost my voice. In medical school, I had been told by a classmate that I’d probably won the race for class president because I was black and gay. Another classmate asked me if I’d gotten into medical school because “they had a certain number of spots for gay people.” My professionalism was called into question when I spoke with administrators about the racism, homophobia, and bigotry I encountered in our institution. The list of microaggressions, aggressions, and implicit and explicit biases ran long by the end. Together, they sent the message that I didn’t have anything of real value to contribute. I was just a diversity statistic. Even more damaging, I started to believe that everything people thought about me was true. But somewhere inside me, I held on to hope that it wasn’t. I desperately hoped that when I left medical school for residency, things would get better, that I’d regain my confidence and, with it, my voice. Things only got worse. I was told I was unprofessional because I didn’t wear a tie (which conflicts with my gender expression and identity). An attending told my program director I had rolled my eyes at her (I hadn’t, and this is a classic racist trope). If my voice was damaged before, during residency it shattered. I was now terrified every time I tried to speak up. If students and residents who identify as minorities experience heart-rending discrimination in their own institutions, how are they supposed to find their voice? How can they advocate for themselves and for their patients if they are continually told by their own universities to stay in their lane? My experience is not unique. A Yale study of U.S. medical schools revealed that students from all minority groups experienced higher rates of mistreatment and discrimination than their straight, white, male, cisgender (non-transgender) colleagues.4 With the deck stacked against them, it’s not surprising that when these students become physicians, they don’t end up in leadership positions. My department’s leadership team, like many in U.S. ivory towers, doesn’t include a single black person. After facing, trying to change, and becoming disillusioned and burned out by daily instances of bigotry throughout training, many minority physicians leave after graduation for workplaces they hope will be safer and more supportive.5 But though the current statistics paint a bleak picture, there is hope. The hallowed halls of medicine may be whitewashed, but they’re not the only halls that exist. Twitter, for example, offers an open platform, allowing people whose voices have been stifled to get their message out. Newspaper opinion pages are starting to amplify the words of minority doctors who have been ignored for too long.5 Marginalized medical trainees have started to band together to fight for their rights, with the prime example being the trainees at the University of Washington, who went on strike to call attention to inadequate salaries and problems with their work environment. In the face of systemic and individual racism and rampant other “isms,” we can no longer remain silent. I believe we have a duty to heal not only our patients, but also the world at large. I am finally getting my voice back. Ultimately, I would love nothing more than for the voices we hear in medicine to reflect the diversity of the rest of our world.
2016年11月9日,世界意外地唐纳德·特朗普:奥巴马当选美国总统。 本日志 没有隐藏它的失望.但 自然 观察,美国民主的设计有旨在防止过度的保障措施。它建立在制衡制度的基础,使总统难以行使绝对权力。我们希望,这将有助于遏制特朗普无视证据和真相、不尊重那些他不同意的人和对女性的有毒态度可能造成的损害。 我们原来是多么的错误。 在近期的历史上,没有一位美国总统如此无情地攻击和破坏这么多有价值的机构,从科学机构到媒体、法院、司法部,甚至选举制度。特朗普声称把 "美国第一" 放在第一位。但在应对这一流行病时,特朗普把自己放在第一位,而不是美国。 他的政府选择与该国的长期朋友和盟友进行斗争,并放弃重要的国际科学和环境协议和组织:特别是2015年巴黎气候协议;伊朗核协议;联合国科学和教育机构教科文组织;甚至,在大流行期间,世界卫生组织(世卫组织)是不可想象的。 为什么大自然现在比以往更需要报道政治 诸如结束COVID-19大流行、应对全球变暖和制止核武器的扩散和威胁等挑战是全球性的,也是紧迫的。没有特朗普政府试图破坏的民族国家和国际机构的集体努力,这些问题是无法克服的。 在国内方面,本届政府最危险的遗产之一将是其干涉卫生和科学机构的可耻记录,从而破坏公众对对保护人民安全至关重要的机构的信任。 乔·拜登(JoeBiden)是特朗普在下个月的总统大选中的对手,他最希望开始修复这种对科学和真相的损害——凭借他的政策和在位期间的领导记录,作为前副总统和参议员。 四年前,一些人希望特朗普的过激行为能被他保守的共和党控制,共和党长期以来一直重视法治。前共和党总统也归于两党支持科学和创新资金的传统。但特朗普试图根据他自己的民粹主义价值观重塑共和党。 从政治指南针上的所有方面,民粹主义者在世界各地都在上升。他们把世界分为"人"和"精英"。民粹主义者认为,后者包括研究人员和他们工作的机构。特朗普政府破坏了对他们的知识的信任,干扰了他们的自主权,并蔑视他们在国家生活中所起的作用。最高法院大法官、公务员专业人员和记者也遭到同样的攻击。 冠状病毒灾难 特朗普政府无视规则、政府、科学、民主制度,并最终无视事实和真相,这充分表现在它对COVID-19大流行的灾难性反应中。 在流感大流行初期,特朗普选择不制定一项全面的国家战略,以增加检测和接触者追踪,并加强公共卫生设施。相反,他蔑视并公开嘲笑美国疾病控制和预防中心(CDC)为使用口罩和社会疏远而制定的科学健康指南。 乔 · 拜登的总统任期对五个关键科学问题意味着什么 后来,当信息不符合其议程时,政府重写了指导方针。特朗普对病毒构成的危险撒了谎,并鼓励人们抗议旨在减缓病毒传播的政策。结果,如果不是目标,就是淡化了该国——以及世界——至少半个世纪以来所面临的最大危机。 这些行动造成了毁灭性的后果。由于美国死亡人数目前超过21.5万人,冠状病毒在美国造成的死亡人数比其他地方都多。即使根据人口规模进行调整,该国也表现糟糕。尽管特朗普拥有巨大的科学和货币资源, 但最重要的是, 他失败了。 这种对研究建议破坏的同时,监管科学机构的科学能力也有系统地被削弱。 美国环境保护署(EPA)是50年前由共和党总统理查德·尼克松(Richard Nixon)在共和党总统理查德·尼克松(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)(Richard Nixon)创建,它帮助许多国家更好地了解污染的危险性,并率先制定法规,清理环境,拯救数百万人的生命。但在特朗普政府执政期间,EPA已经一直随着其科学家被高层领导忽视而而已经一直的不足。该机构高层已经努力撤销或削弱80多项控制从温室气体到汞和二氧化硫等一系列污染物的规章制度。 同样,本应领导冠状病毒反应的CDC很快被隶属于一个特别工作组,该工作队的领导人包括副总统迈克·彭斯和特朗普的儿媳贾里德·库什纳——他们两人都没有传染病方面的专长。然后,在7月,政府接管了疾病预防控制中心对冠状病毒数据收集、管理和共享的责任,并交给了卫生与人类服务部——疾病预防控制中心的上级机构,其负责人亚历克斯·阿扎尔(Alex Azar)对总统负责。 在最近的历史上,没有一位总统试图将政府机构政治化,并清除它们所承担的科学专长。特朗普政府的行动正在加速气候变化,使荒野被拉大,污染空气,杀死更多的野生动物——以及人们。 特朗普如何破坏科学 — — 以及为什么可能需要几十年才能恢复 特朗普还提倡民族主义、孤立主义和仇外心理, 包括默许白人至上主义团体。政府从2017年开始,对来自七个国家(包括五个穆斯林占多数的国家)的人实施有争议的旅行禁令,重新制定了移民政策。即使现在,随着选举几周,国土安全部也提议限制国际学生的签证期限。 美国作为一个开放和欢迎世界学生和研究人员的国家的声誉已经遭受。国际人才显然在帮助中国成为研究和创新强国方面起到了至关重要的作用。特朗普关闭边境、限制移民和阻止国际科学合作的努力——尤其是与中国研究人员的合作——恰恰与世界要成功应对我们面前日益严峻的挑战所需要的结果正好相反。 拜登必须领导 特朗普还没有成长为总统,并且已经证明他既不能领导也不能团结美国。 相比之下,乔?拜登在参议院有着一段历史,他曾与政治对手进行过沟通,并同他们合作,以取得两党对立法的支持——这种技能现在比最近任何时期都更需要,因为他将继承一个比四年前更加分裂的国家。 他表明,他尊重研究的价值,并发誓要努力恢复美国破裂的全球关系。出于这些原因, 自然 支持拜登, 并敦促选民在 11 月 3 日为他投票。 拜登的竞选团队与研究人员密切合作,制定了有关COVID-19和气候变化的全面计划。他保证,关于大流行应对的决定将由公共卫生专业人员而不是政治家作出;他正确地致力于恢复这些专业人士与公众直接沟通的能力。 厌倦了科学被忽视?获得政治 此外,拜登还承诺加强检测和追踪计划,为受冠状病毒影响最严重的人提供更多的支持。与疫苗和药物相结合,这些政策对结束这一流行病至关重要。 在气候变化问题上,拜登将让美国重返巴黎协议,并提议美国主要政党提名人所倡导的最雄心勃勃的国内气候政策。一项2万亿美元的计划将投资于清洁能源和低碳基础设施,其目标是到2035年使美国摆脱化石燃料发电。 如果当选,拜登将有机会恢复和加强特朗普政府下滚回的气候和环境法规;恢复环保局枯竭的科学能力;并恢复疾病预防控制中心在大流行中的领导作用。他还应采取行动,扭转移民和学生签证方面令人发指的政策,并追究美国的国际承诺,尤其是其加入世卫组织和教科文组织。 唐纳德·特朗普对一个旨在保护公民的制度采取了斧头,当领导人误入歧途时。他已成为那些试图制造仇恨和分裂的人的象征,不仅在美国,而且在其他国家。 必须给乔·拜登一个机会,恢复对真理、证据、科学和其他民主机构的信任,治愈一个分裂的国家,并开始重建美国在世界上声誉的紧迫任务。
我们不能袖手旁观,让科学受到破坏。乔·拜登对真理、证据、科学和民主的信任使他成为美国大选中唯一的选择。
Availability of minimally invasive abdominal procedures can be restricted in cases of painful proced
We report a longitudinal analysis of the immune response associated with a fatal case of COVID-19 in Europe. This patient exhibited a rapid evolution towards multiorgan failure. SARS-CoV-2 was detected in multiple nasopharyngeal, blood, and pleural samples, despite antiviral and immunomodulator treatment. Clinical evolution in the blood was marked by an increase (2–3-fold) in differentiated effector T cells expressing exhaustion (PD-1) and senescence (CD57) markers, an expansion of antibody-secreting cells, a 15-fold increase in γδ T cell and proliferating NK-cell populations, and the total disappearance of monocytes, suggesting lung trafficking. In the serum, waves of a pro-inflammatory cytokine storm, Th1 and Th2 activation, and markers of T cell exhaustion, apoptosis, cell cytotoxicity, and endothelial activation were observed until the fatal outcome. This case underscores the need for well-designed studies to investigate complementary approaches to control viral replication, the source of the hyperinflammatory status, and immunomodulation to target the pathophysiological response. The investigation was conducted as part of an overall French clinical cohort assessing patients with COVID-19 and registered in clinicaltrials.gov under the following number: NCT04262921.
本文主要介绍美国癌症协会的建议,有关良好的营养和身体活动如何帮助您降低患癌症的风险。如何使用这些准则?如果您尚未遵循我们的建议并想进行更改,请记住可以慢慢开始。小小的步骤可以加起来很大的改变! 一、一生中保持健康体重 1.如果您超重或肥胖,即使减掉几磅也可以降低罹患某种形式的癌症(以及其他严重的健康问题)的风险。 2.保持和保持苗条的最佳方法是将健康饮食与大量体育锻炼相结合。通过了解您的体重指数(BMI)来达到合适的体重。即使您没有达到理想的体重,良好的饮食和多运动也可以改善您的健康,帮助您感觉更好,并帮助您预防癌症。正确的体重知道您的BMI可以告诉您体重对于身高合适的人是否健康。您可以使用简单的图表(例如,cancer.org上的在线图表(搜索“ BMI计算器”)或咨询医生)来找到您的BMI。 3.少坐多动可以帮助您达到并保持健康的体重,并影响某些有助于癌症形成的激素水平,从而降低罹患多种类型癌症的风险。长时间坐着会产生相反的效果。 ①多动。成人:每周至少进行150分钟的适度运动或75分钟的剧烈运动。更多的运动甚至更好,中等运动300分钟或更长时间(或150分钟或更长时间的剧烈运动)是理想的。您还可以选择中度和剧烈运动的组合-1分钟的剧烈运动可以代替2分钟的中度运动。例如,150分钟的中度活动,75分钟的剧烈活动以及100分钟的中度活动加上25分钟的剧烈活动的总和都视为相同的数量。 儿童和青少年:每天至少要进行1个小时的中度或剧烈运动。 ②少坐。在进行基于屏幕的娱乐时,可以减少坐或躺的时间。这包括查看您的手机,计算机或电视。避免长时间坐着或躺下。 二、尽情享受并保持健康: 1.您可以通过快走,游泳,园艺,做家务甚至跳舞来锻炼自己的身体!步行或骑自行车作为交通工具而不是驾驶等实际活动也算作体育活动。 2.如果您有孩子,孙子或宠物,请与他们一起活动。 3.表1列出了一些中度和剧烈活动的例子。 三、遵循健康饮食模式,重点是植物来源健康饮食模式包括: 1.富含维生素,矿物质和其他营养素的食物; 2.热量含量不高并且可以帮助您保持健康体重的食物; 3.各种蔬菜-深绿色,红色和橙色; 4.富含纤维的豆类和豌豆; 5.各种水果; 6.全谷物(面包,面食等)和糙米。 四、健康的饮食习惯限制或不包括: 1.红肉,例如牛肉,猪肉和羊肉; 2.加工肉类,例如培根,香肠,午餐肉和热狗; 3.含糖饮料,包括汽水,运动饮料和果汁饮料; 4.高度加工的食品和精制谷物产品。 五、健康饮食习惯的提示: 1.在盘子里的大部分地方都装满五颜六色的蔬菜,水果,豆类和全谷物。 2.选择鱼,家禽或豆类作为主要蛋白质来源,而不是红肉或加工肉。 3.如果吃红色或加工的肉,请少吃一些。 六、更健康的饮食小贴士 1.通过烘烤,烤制或水煮而不是煎炸或烧烤来准备肉,禽和鱼。 2.外出就餐时,请遵循健康的饮食习惯。不要吃高热量的食物,例如薯条,土豆和其他薯条,冰淇淋,甜甜圈和其他甜食,而要吃蔬菜,整个水果和其他低热量的食物。饭店通常会提供大量食物,但您不必一口气吃完。从一开始就要求提供一个外出旅行箱,然后在第二天收拾剩下的午餐或晚餐。 3.不要使盘子和自己的盘子变大!如果您不时享用一些高热量的食物,请少吃一些。 4.成为精明的消费者。注意杂货店和餐厅菜单上的食品标签。 5.限制使用奶油酱,调味料以及蔬菜和水果蘸酱。最好不要喝酒 6.如果您喝酒,则限制自己每天女性喝酒不超过1杯,男性每天喝酒不超过2杯。 7.饮料是12盎司的普通啤酒,5盎司的葡萄酒或1.5盎司的80升蒸馏酒。 8.所有含酒精的饮料都会增加您罹患癌症和其他健康问题的风险。选择啤酒,白葡萄酒或红酒还是混合饮料都没关系。 帮助创建健康,活跃的社区当您在支持健康行为的社区中生活,工作,娱乐或上学时,为实现更健康的生活方式而进行的任何尝试都变得更加容易。寻找使您的社区成为更健康的生活场所的方法。 1.在学校或工作场所选择更健康的餐食和小吃。支持商店或餐馆出售或提供健康食品。2.帮助您的社区更轻松地散步,骑自行车和进行各种体育活动。在市议会和其他社区会议上说出对人行道,自行车道,公园和游乐场的需求。该信息基于2020 ACS饮食和身体活动预防癌症指南。有关更多详细信息,请访问American Cancer Society网站上的Cancer.org。
Aim Higher imatinib exposure is correlated with longer time to progression, while the variability in exposure is high. This provides a strong rationale for therapeutic drug monitoring, which has therefore been implemented in routine clinical practice in our institute. The aim of this study is to evaluate whether pharmacokinetically (PK)-guided dose increases are feasible in daily clinical practice and result in an improved exposure (Cmin≥1100 ng/mL) and longer progression-free survival (PFS). Methods This retrospective study included all patients with a gastrointestinal stromal tumour (GIST) in the Netherlands Cancer Institute who started imatinib treatment at a dose of 400 mg and of whom PK plasma samples were available. Of these patients, minimum plasma concentrations (Cmin) of imatinib, frequency and successfulness of PK-guided dose increases and PFS in the palliative treatment setting were analysed. Results In total, 169 consecutive patients were included, of whom 1402 PK samples were collected. In 126 patients (75%), Cmin was below the efficacy threshold of 1100 ng/mL. In 78 of these patients (62%), a PK-guided dose increase was performed, which was successful in 49 patients (63%). PFS was similar in patients with and without imatinib dose increase. However, due to the small number of patients with progressive disease, no definite conclusions on the effect on PFS could yet be drawn. Conclusion This is the largest cohort evaluating PK-guided dose increases of imatinib in patients with GIST in routine clinical practice and demonstrating its feasibility. PK-guided dose increases should be applied to optimise exposure in the significant subset of patients with a low Cmin.
一、维护免疫力离不开蛋白质. 维护免疫力,需依靠多种营养素的联合作用,其中蛋白质扮演着核心角色。蛋白质是人体的重要组成成分和维持生命活动的基本物质,人体内有数以百计的各种类型的蛋白质,各自发挥着重要